Bevindingen van de toonaangevende human challenge-studie van het Verenigd Koninkrijk bieden nieuwe inzichten in milde infecties met SARS-CoV-2 bij gezonde jonge volwassenen.
De gezamenlijke studie is de eerste ter wereld die gedetailleerde monitoring uitvoert over het volledige verloop van COVID-19, vanaf het moment dat een persoon SARS-CoV-2 voor het eerst tegenkomt, gedurende de infectie tot het punt waarop het virus blijkbaar is geëlimineerd.
Het Human Challenge-programma is een samenwerking tussen Imperial College London, de Vaccine Taskforce en het Department of Health and Social Care (DHSC), hVIVO (onderdeel van Open Orphan plc.) en de Royal Free London NHS Foundation Trust.
Onder verschillende belangrijke klinische inzichten ontdekten onderzoekers dat de symptomen zich zeer snel beginnen te ontwikkelen, gemiddeld ongeveer twee dagen na contact met het virus.
De infectie verschijnt voor het eerst in de keel; infectieus virus piekt ongeveer vijf dagen in infectie en is in dat stadium aanzienlijk overvloediger in de neus dan in de keel.
Ze ontdekten ook dat laterale flowtests (LFT’s) een geruststellend betrouwbare indicator zijn van de vraag of er een infectieus virus aanwezig is (d.w.z. of ze waarschijnlijk in staat zijn om het virus op andere mensen over te dragen).
De bevindingen, gepubliceerd op een pre-print server en die nog niet peer-reviewed zijn, beschrijven de uitkomsten bij 36 gezonde, jonge deelnemers zonder immuniteit tegen het virus.
Deze baanbrekende studie, die plaatsvond op een gespecialiseerde afdeling van het Royal Free Hospital in Londen, toont aan dat experimentele infectie van vrijwilligers reproduceerbaar is en resulteerde in geen ernstige symptomen bij gezonde jongvolwassen deelnemers, waardoor de basis werd gelegd voor toekomstige studies om nieuwe vaccins en medicijnen tegen COVID-19 te testen.
Professor Christopher Chiu, van de afdeling Infectieziekten en het Institute of Infection aan het Imperial College London en hoofdonderzoeker van de studie, zei:
“Eerst en vooral waren er geen ernstige symptomen of klinische zorgen in ons challenge-infectiemodel van gezonde jongvolwassen deelnemers.
“Mensen in deze leeftijdsgroep worden verondersteld belangrijke aanjagers van de pandemie te zijn en deze studies, die representatief zijn voor milde infectie, maken gedetailleerd onderzoek mogelijk naar de factoren die verantwoordelijk zijn voor infectie en verspreiding van de pandemie.
“Onze studie onthult een aantal zeer interessante klinische inzichten, met name rond de korte incubatietijd van het virus, extreem hoge virale uitscheiding uit de neus, evenals het nut van laterale flowtests, met mogelijke implicaties voor de volksgezondheid.”
Klinische inzichten
In de studie kregen 36 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers in de leeftijd van 18-30 jaar, niet gevaccineerd tegen COVID-19 en zonder eerdere infectie met SARS-CoV-2 een lage dosis van het virus – geïntroduceerd via druppels in de neus – en vervolgens zorgvuldig gecontroleerd door klinisch personeel in een gecontroleerde omgeving gedurende een periode van twee weken.
De studie gebruikte virus uit zeer vroeg in de pandemie verkregen van een gehospitaliseerde patiënt in de ISARIC4C-studie, voorafgaand aan de opkomst van de Alpha-variant.
Achttien van de vrijwilligers raakten besmet, van wie er 16 milde tot matige verkoudheidsachtige symptomen ontwikkelden, waaronder een verstopte of loopneus, niezen en een zere keel. Sommigen ondervonden hoofdpijn, spier-/gewrichtspijn, vermoeidheid en koorts.
Niemand ontwikkelde ernstige symptomen. Twee deelnemers werden uitgesloten van de uiteindelijke analyse na het ontwikkelen van antilichamen tussen de eerste screening en inenting.
Dertien geïnfecteerde vrijwilligers meldden tijdelijk hun reukvermogen (anosmie) te verliezen, maar dit keerde binnen 90 dagen terug naar normaal bij alle deelnemers op drie na – de rest blijft na drie maanden verbetering vertonen.
Er waren geen veranderingen te zien in hun longen of ernstige bijwerkingen bij een deelnemer. Alle deelnemers zullen gedurende 12 maanden na het verlaten van de klinische faciliteit worden opgevolgd om te controleren op mogelijke langetermijneffecten.
Deelnemers werden blootgesteld aan de laagst mogelijke dosis virus die infectie bleek te veroorzaken, ongeveer gelijk aan de hoeveelheid die werd aangetroffen in een enkele druppel neusvocht wanneer deelnemers op hun meest infectieus waren.
Nauwkeurige tijdlijn van infectie
De studie heeft ook enkele unieke inzichten in de tijdlijn van COVID-19 onthuld, met name tijdens de zeer vroege periode na blootstelling aan het virus die niet kan worden bekeken in andere soorten onderzoek, waar patiënten niet worden geïdentificeerd totdat de symptomen worden opgemerkt.
Onder de 18 geïnfecteerde deelnemers was de gemiddelde tijd vanaf de eerste blootstelling aan het virus tot virale detectie en vroege symptomen (incubatietijd) 42 uur, aanzienlijk korter dan bestaande schattingen, die de gemiddelde incubatietijd op 5-6 dagen zetten.
Na deze periode was er een sterke stijging van de hoeveelheid virus (virale lading) gevonden in swabs genomen uit de neus of keel van de deelnemers.
Deze niveaus piekten gemiddeld rond vijf dagen na infectie, maar hoge niveaus van levensvatbaar (infectieus) virus werden nog steeds opgepikt in laboratoriumtests tot gemiddeld negen dagen na inenting, en tot een maximum van 12 dagen voor sommigen, ter ondersteuning van de isolatieperioden die in de meeste richtlijnen worden bepleit.
Er waren ook verschillen in waar het meeste virus werd gevonden. Terwijl het virus als eerste in de keel werd gedetecteerd, significant eerder dan in de neus (40 uur in de keel vergeleken met 58 uur in de neus), waren de niveaus lager en piekten ze eerder in de keel.
Piekniveaus van virus waren significant hoger in de neus dan in de keel, wat wijst op een potentieel groter risico op virus dat uit de neus wordt verwijderd dan uit de mond. Dit benadrukt het belang van het juiste gebruik van mondkapjes om zowel de mond als de neus te bedekken.
Er zijn echter studies genoeg die wetenschappelijk bewijzen dat mondkapjes niet werken maar wel schadelijk zijn voor de gezondheid.!!
Laterale flowtests
Belangrijk is dat laterale flowtests (LFT’s) een goede indicator bleken te zijn van de vraag of iemand een levensvatbaar virus had. Positieve LFT’s correleerden goed met laboratorium-bevestigde detectie van virus uit swabs gedurende het verloop van de infectie, inclusief bij degenen die asymptomatisch waren. De tests waren echter minder effectief in het oppikken van lagere niveaus van virus aan het begin en einde van de infectie.
Dit is de eerste studie die gedetailleerde gegevens heeft kunnen verstrekken over de vroege fase van infectie, voor en tijdens het optreden van symptomen. Hoewel er een mogelijkheid is om het infectieuze virus vroeg in het verloop van de infectie te missen, vooral als alleen de neus wordt getest, zeggen de onderzoekers dat deze bevindingen over het algemeen het voortdurende gebruik van LFT’s ondersteunen om mensen te identificeren die waarschijnlijk besmettelijk zijn.
De studie levert ondersteunend bewijs dat LFT’s betrouwbaar kunnen voorspellen wanneer het onwaarschijnlijk is dat iemand anderen zal infecteren en uit isolatie kan komen, en dat tweewekelijkse snelle tests de diagnose mogelijk zouden maken voordat 70-80% van het levensvatbare virus werd gegenereerd tijdens de loop van de infectie.
“We ontdekten dat over het algemeen laterale flowtests heel goed correleren met de aanwezigheid van infectieus virus,” zei professor Chiu. “Hoewel ze in de eerste dag of twee minder gevoelig kunnen zijn, als je ze correct en herhaaldelijk gebruikt en erop reageert als ze positief lezen, zal dit een grote impact hebben op het onderbreken van de virale verspreiding.”
De auteurs benadrukken dat hoewel het model een veilige en effectieve benadering is van real-world infectie bij jonge volwassenen, de kleine steekproefomvang, verminderde diversiteit van geïnfecteerde vrijwilligers en beperkte follow-upperiode de bevindingen kunnen beperken.
Ze voegen er echter aan toe dat ondanks deze beperkingen de studie belangrijke implicaties heeft voor de volksgezondheid, waaronder rond het correct dragen van maskers, isolatieperioden voor besmettelijke personen, het gebruik van LFT’s en het opzetten van het human challenge-platform om verdere aspecten van COVID-19 te onderzoeken.
Toekomstig werk zal het team bepalen waarom sommige mensen besmet raakten en anderen niet en een uitdagingsvirus ontwikkelen met behulp van de Delta-variant, die al aan de gang is door Imperial in samenwerking met hVIVO en gefinancierd door de Wellcome Trust, en die kan worden gebruikt in vervolgproeven.
Volgens het team zou dit, met deze gegevens die de veiligheid van het infectie-uitdagingsmodel ondersteunen en een Delta-variant beschikbaar, theoretisch een ‘plug and play’-platform kunnen bieden voor het testen van nieuwe varianten en therapieën, waaronder vaccins.
Professor Chiu voegde eraan toe: “Hoewel er verschillen in overdraagbaarheid zijn als gevolg van de opkomst van varianten, zoals Delta en Omicron, is dit fundamenteel dezelfde ziekte en dezelfde factoren zullen verantwoordelijk zijn voor de bescherming ertegen.
“Vanuit het oogpunt van virusoverdracht gerelateerd aan de zeer hoge virale ladingen, zijn we waarschijnlijk als er iets is om de infectiviteit te onderschatten omdat we een oudere stam van het virus gebruikten. Met een nieuwere stam kunnen er verschillen zijn in termen van grootte van respons, maar uiteindelijk verwachten we dat onze studie fundamenteel representatief is voor dit soort infecties. ”
Professor Sir Jonathan Van-Tam, Deputy Chief Medical Officer voor Engeland, zei: “Human challenge studies worden al tientallen jaren uitgevoerd met behulp van andere pathogenen, waaronder griep en Respiratory Syncytial Virus (RSV).
Ze hebben een volledige onafhankelijke ethische beoordeling en een zeer zorgvuldige planning nodig – zoals deze keer het geval is geweest. Alle voorzorgsmaatregelen worden genomen om het risico te minimaliseren. “Wetenschappelijk gezien bieden deze studies echt voordeel omdat de timing van blootstelling aan het virus altijd precies bekend is, daarom kunnen zaken als het interval tussen blootstelling en het profiel van virusafscheiding nauwkeurig worden beschreven. ”
Deze belangrijke studie heeft verdere belangrijke gegevens opgeleverd over COVID-19 en hoe het zich verspreidt, wat van onschatbare waarde is om meer te leren over dit nieuwe virus, zodat we onze reactie kunnen verfijnen. Challenge-studies kunnen in de toekomst nog steeds belangrijk blijken om de ontwikkeling van ‘next-generation’ Covid-19-vaccins en antivirale middelen te versnellen. “Deze gegevens onderstrepen hoe nuttig een hulpmiddel kan zijn om mensen op te pikken wanneer ze besmettelijk zijn en het belang van het dragen van een gezichtsbedekking in drukke, afgesloten ruimtes.”
Dit ”onderzoek” is gefinancierd door Welcom Trust en lijkt dus meer op een advertentie om het dragen van 100 % niet werkende maar ziekmakende muilkorven te promoten, en een ander soort test omdat de 97.9 vals positieve PCR leugen test niet meer te handhaven is.
